第三季结尾的核爆摧毁了纽约，也摧毁了常规抵抗力量。第四季开场即是吸血鬼全面统治下的新世界秩序：人类被当作牲畜饲养，阳光成为最奢侈的惩罚。主角团四散各地：医生在废墟中建立秘密诊所，帮被感染的孕妇保住人类胎儿；黑客钻入地下网络，与传说中的“第二始祖”取得联系；赏金猎人则成了吸血鬼权贵的角斗士，在竞技场中寻找接近核心的机会。随着调查深入，他们发现始祖病毒并非来自远古诅咒，而是冷战时期一次失败的基因实验。血清配方就藏在曼哈顿某处图书馆的微缩胶片里。最终六集为交叉救援，每集死一个主要角色，最后以人类重启“日行者计划”惨胜收尾，但暗示始祖意识已上传云端。
最终季抛弃了拖沓文戏，全程高能。末世氛围营造顶级，尤其是“人类农场”的设定令人不寒而栗。虽然结局有赶工痕迹，但每个角色的告别都处理得体，粉丝向的大团圆未出现，保留住了悲剧力量。
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